肠道微生物群落的失衡与多种疾病的发生和发展密切相关，凸显了深入研究肠道微生物群在健康与疾病中功能的重要性。在与肠道菌群失调（即微生物群落失衡并诱发炎症反应的状态）密切相关的结直肠癌中，微生物群作为促癌因素的作用尤为突出。目前，关于特定微生物种类及其代谢产物在宿主与微生物群相互作用过程中如何促进肿瘤进展的具体机制，尚缺乏系统而深入的理解。2025年8月12日，中国科学院分子植物科学卓越创新中心凌尔军研究组和韩国首尔国立大学Won-Jae Lee教授、CHA大学Younghwa Na教授合作于Cell Reports杂志在线发表文章“The Nα-Acetyl-L-lysine/Loxl2/H₂O₂ promotes intestinal tumor growth in Drosophila and cell proliferation in human colorectal cancer”，揭示松鼠葡萄球菌（Staphylococcus sciuri）代谢产物Nα-Acetyl-L-lysine对果蝇中肠肿瘤和人结肠癌细胞系刺激细胞分裂和生长机制。

此前从蚕粪中分离出S. sciuri，鉴于其能够耐受粪便环境中的活性氧，推测其可能同样具备耐受昆虫中肠免疫系统的能力。对果蝇成虫进行经口添食实验，发现S. sciuri能够在前中肠稳定定植，并促进后中肠干细胞的分裂。与其他细菌添食效果相比，S. sciuri特异性诱导了中肠Notch-干涉肿瘤的增生。通过HPLC等手段成功分离并纯化出能够刺激中肠干细胞分裂的因子，并确认其为Nα-乙酰-L-赖氨酸（Nα-Acetyl-L-lysine）。在自然界中，20种L-型氨基酸所对应的Nα-乙酰化衍生物中，仅Nα-Acetyl-L-lysine表现出显著的生物活性。进一步研究表明，当氨基酸分子中胺基与羧酸之间的碳链长度为4至5个碳原子时，多数类似结构化合物也表现出生物活性。

来源于牛主动脉（JBC，1979）和蛋壳膜（Biochim Biophys Acta，1999）的赖氨酰氧化酶（LOX）能够催化Nα-Acetyl-L-lysine的氧化反应，并生成H₂O₂。基于此，推测在果蝇及人体中广泛存在的赖氨酰氧化酶同源蛋白Loxl2为Nα-Acetyl-L-lysine的功能性受体。体外生化实验进一步证实，人和果蝇的Loxl2确实具备催化Nα-Acetyl-L-lysine生成H₂O₂的能力。由于过氧化氢酶（catalase）与Loxl2共表达并形成耦合系统，所产生的H₂O₂可被迅速降解，因此在添食Nα-Acetyl-L-lysine后，果蝇中肠内活性氧水平维持在较低状态。然而，这种低活性氧足以激活JNK信号通路以及DNA损伤应答通路ATR-Chk1，并协同调控细胞因子upd2和upd3的表达，从而激活JAK-STAT信号通路，并以近乎肿瘤增殖的方式（表现为干细胞数量增加、低活性氧水平、DNA损伤和无明显细胞凋亡等特征）促进中肠干细胞的分裂（图1）。

给模拟人结肠癌APC-Ras^V12和Notch-干涉肿瘤模型果蝇添食Nα-Acetyl-L-lysine，可显著促进果蝇两种肿瘤模型的快速生长与发展。该效应可被抗氧化剂NAC（N-acetyl-L-cysteine）及Loxl2酶抑制剂β-APN有效抑制。由于人Loxl2酶能够氧化Nα-Acetyl-L-lysine并产生H₂O₂，针对结肠癌细胞系SW620和Caco-2的研究发现，在较低培养温度（29℃）条件下，添加至培养基中的Nα-Acetyl-L-lysine可显著促进细胞增殖。在果蝇和人体内，H₂O₂被catalase迅速分解，也可通过其他酶转化为不同形式的活性氧。Catalase等酶的活性受环境温度影响较大。由于果蝇在25℃或29℃（温敏型果蝇作用温度）下生长，其体内活性氧的分解或转化速率相对较低；而在37℃的人体体温条件下，H₂O₂的降解或转化速率较快。因此，Nα-Acetyl-L-lysine潜在的促癌活性受到环境条件的显著影响（图2），这一推论仍有待通过体内实验加以验证。

Nα-Acetyl-L-lysine 在直肠癌等多种肿瘤患者的体内水平显著升高，并且已被确认为卵巢黏液性上皮癌的标志性代谢物之一。该物质亦可在牛奶、鸡蛋等常见食物中检测到。此外预测多种人体肠道菌群具备合成 Nα-Acetyl-L-lysine 的能力，这也为人的粪便代谢组（https://hmdb.ca/metabolites/HMDB0000446）检测所证实。因此，Nα-Acetyl-L-lysine 在人体内的存在可能是不可避免的。尽管人体温（37℃）足以帮助降解其被Loxl2氧化产生的活性氧，但仍有必要进一步关注Nα-Acetyl-L-lysine/Loxl2/H₂O₂信号通路在人体内的潜在生物学作用。在筛选可引发动物体内活性氧水平变化的小分子物质方面，哺乳动物细胞培养温度（37℃）以及小鼠体温范围（36.5℃–38.5℃），均可能削弱某些化合物在筛选体系中的作用与活性，而果蝇常规饲养温度（25℃或29℃）则有助于低活性氧水平发挥相应效应，因此果蝇在筛选具有活性的小分子化合物方面有很大的优势，是一个不可忽视的生物工具和手段。

感谢赵国屏院士对本工作的支持和建议。中国科学院分子植物科学卓越创新中心已毕业博士耿磊和范震、博士研究生陈融冰和首尔国立大学Kyu-Chan Cho博士为该论文共同第一作者。凌尔军研究员、Won-Jae Lee教授和Younghwa Na教授为该研究的共同通讯作者。对已故肖友利研究员生前的无私支持铭记于心！研究得到了国家基金委、国家重点研发计划的支持。

论文链接：https://doi.org/10.1016/j.celrep.2025.116126